新型類啟靈藥物有望在不產生致幻感的情況下治療憂鬱症
加州大學戴維斯分校（UC Davis）的研究人員開發出一種光驅動技術，能將構成蛋白質的分子——氨基酸，轉化為在大腦中作用類似啟靈藥的化合物。這些新研發的分子能激活血清素 5-HT2A 受體，該受體與腦細胞生長有關，被認為是治療憂鬱症、創傷後壓力症候群（PTSD）和物質使用障礙的潛在目標。然而，與傳統啟靈藥不同的是，這些化合物在動物實驗中並未產生關鍵的類致幻行為。
這項研究結果發表於《美國化學學會期刊》（Journal of the American Chemical Society）。
「我們試圖回答的問題是：『這個領域是否還存在尚未被發現的全新藥物類別？』」研究作者、加州大學戴維斯分校化學系 Mark Mascal 教授實驗室的博士生，同時也是啟靈與神經治療學研究所（IPN）成員的 Joseph Beckett 表示：「最終的答案是：『是的。』」
這項工作可能為發現血清素靶向藥物提供更高效、更環保的方法，這些藥物能提供與啟靈藥相關的部分療效，卻不會劇烈改變感知。
「在藥物化學中，通常是採用現有的骨架並進行微調，以稍微改變其藥理作用，」研究作者、同樣來自 Mascal 實驗室及 IPN 的博士生 Trey Brasher 說：「但特別是在啟靈領域，全新的骨架極為罕見。而這正是發現了一個全新的治療骨架。」
利用紫外光構建新型類啟靈分子
為了製造這些化合物，研究人員將多種氨基酸與色胺（一種衍生自必需氨基酸色胺酸的天然代謝產物）結合。研究小組隨後將產生的分子暴露於紫外光下，引發化學變化，從而產生具有潛在醫學應用價值的新型化合物。
利用電腦建模，科學家評估了 100 種新化合物與大腦 5-HT2A 血清素受體結合的強度。
從這組化合物中，選出了 5 種進行更詳細的實驗室測試。它們的活性水平介於 61% 到 93% 之間。表現最強的化合物作為一種完全激動劑（full agonist），意味著它可以從 5-HT2A 受體系統引發最強可能的生物反應。
研究人員將該化合物命名為 D5。
小鼠實驗中令人驚訝的結果
由於 D5 完全激活了與啟靈藥相同的受體，科學家預期它會在小鼠身上誘發搖頭反應（head twitch responses），這是類致幻效應的廣泛指標。
但事實並非如此。
儘管 D5 強烈激活了該受體，但小鼠並未展現出預期的類啟靈行為。
「實驗室與計算研究顯示，這些分子可以部分或完全激活與大腦塑性和幻覺相關的血清素信號通路，而小鼠實驗則證明了類啟靈反應的抑制，而非誘導，」Beckett 和 Brasher 說。
為什麼該化合物不會導致幻覺？
研究團隊現在計劃調查是否還有其他血清素受體在減少或阻斷 D5 產生的類致幻效應。
「我們確定該骨架本身具備一系列活性，」Brasher 說：「但現在的重點是闡明這種活性，並理解為何 D5 及其類似分子在作為完全激動劑時卻不具備致幻性。」
該論文的其他作者包括加州大學戴維斯分校的 Mark Mascal 和 Lena E. H. Svanholm；HepatoChem 公司的 Marc Bazin、Ryan Buzdygon 和 Steve Nguyen；威斯康辛醫學院的 John D. McCorvy、Allison A. Clark 和 Serena S. Schalk；以及加州大學聖地牙哥分校的 Adam L. Halberstadt 和 Bruna Cuccurazza。
本項研究由美國國家衛生研究院（NIH）和 Source 研究基金會資助。